第一线|解密五种人工智能筛选“新皇冠”药物针对病毒细胞入侵的蛋白酶

2020-02-06 11:50 来源:腾讯新闻一线

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腾讯新闻《一线》作者郭晓峰

2月6日,面对当前2019年新冠状病毒(2019-nCoV)感染肺炎和传播的严峻形势,抑制药物研发成为公众关注的焦点。在筛选出五种可能对2019年新冠状病毒有效的抗病毒药物后,云中国联合研究团队负责人乔楠博士在接受腾讯新闻《一线》独家采访时表示,下一步将推进细胞实验和临床实验,这将是一个长期的过程。

2月4日,华中科技大学同济医学院、华中科技大学同济医学院基础医学院、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院、Xi交通大学第一附属医院、中国科学院北京基因组研究所和华为云联合研究小组宣布筛选出5种可能对2019年新冠状病毒(2019-nCoV)有效的抗病毒药物。

上述联合研究团队对2019年新冠状病毒多靶点蛋白(其中Mpro蛋白的晶体结构由中科院饶院士团队提供)上市或正在进行临床试验的8506种药物进行了超大规模计算机辅助药物筛选,并在一周内取得了一期成果。研究发现,有五种药物可能对2019年新的冠状病毒有效,即贝克拉维、沙奎那韦、比泰格拉韦、洛匹那韦和多卢特格拉韦。

据华为云负责人透露,该团队在成立前就已经有过接触或合作。疫情爆发后,每个人都非常关注并希望联合开发可用于预防和治疗疫情的药物。

以下是腾讯新闻《一线》与乔楠博士及华为云相关领导的谈话内容:

腾讯新闻 《一线》 :联合团队下一步的工作重点是什么?何时开始临床实验?距离可以抑制病毒还需要多久?

乔楠博士:我们将推进细胞实验和临床实验,这是一个长期的过程。另一方面,我们将优化筛选方法,进一步扩大待筛选目标分子的范围,希望逐步建立一个全面的2019-ncov药物筛选数据库。相关技术方法将陆续在技术博客中介绍。

腾讯新闻 《一线》 :目前在研制、临床实验的药物也不少,如瑞德西韦、阿比朵尔、达卢那韦等,我们这五种药是如何筛出来的,与其他药有何不同?

Jonan博士:筛选药物是有针对性的。我们第一次制造Mpro蛋白是因为它很重要并且有晶体模型。后续研究小组也将筛选剩余的十几种蛋白质。其他蛋白质在电子显微镜下短时间内没有观察到晶体结构,人工智能将发挥更大的作用。此外,我们使用饶何姿院士发表的Mpro蛋白晶体进行药物筛选。我们的结果与饶·何姿教授提供的两个候选分子一致。我们进一步发现了沙奎那韦的新的有效证据。(注:中国科学院院士、清华大学教授饶主要从事与人类感染相关或具有重要生理功能的蛋白质和病毒的三维结构研究。)

华为云相关负责人:第一批公布的数据主要集中在药库已上市或正在进行临床试验的8506种药物上。筛选结果可供相关研究机构和制药企业用于中长期药物研发。

联合研究小组首次筛选出2019年新冠状病毒的Mpro蛋白和S蛋白/ACE2受体药物。Mpro作为一种重要的蛋白酶,在感染细胞的病毒复制中起着关键作用。在被感染细胞的表面,S蛋白和人类ACE2受体的结合决定了病毒是否能侵入人类细胞。因此,现有的靶向Mpro蛋白或S蛋白/ACE2受体的药物可能具有很高的实用价值。由于新冠状病毒中的S蛋白与非典型肺炎中的S蛋白在受体结合区有很大不同,因此联合研究小组在构建聚合物结构和确定与受体的关键结合位点时,使用了同源建模和分子动力学模拟方法来提高模型的可信度。

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其中,贝克勒尔排名第一的是丙型肝炎病毒核糖核酸依赖性核糖核酸聚合酶NS5B的抑制剂。因为2019年新的冠状病毒核糖核酸依赖性核糖核酸聚合酶NSP12和丙型肝炎病毒NS5B在活性区具有相似的拇指构象,所以除了Mpro蛋白外,Beclabuvir也可能是NSP12的潜在抑制剂。

二级沙奎那韦和四级洛匹那韦不仅能与Mpro蛋白很好地结合,还能与2019年新冠状病毒的S蛋白结合,从而阻止S蛋白与ACE2受体的结合(图2),从而阻止病毒在细胞内和细胞表面的扩增。

据医学媒体报道,中国临床试验注册中心的最新注册显示,洛匹那韦已被列入新冠状病毒临床试验的注册名单。排名第三的比泰格拉韦和排名第五的多鲁特格拉韦是通过阻断整合酶来抑制病毒复制的艾滋病毒整合酶抑制剂。

腾讯新闻 《一线》 :这个团队除了华为,其他四家都是医疗相关企业或机构,你们是如何开展研制工作的?

乔楠博士:在一周内,除了对已在药库8506中的药物进行筛选外,联合小组还在单个小分子库中对超过1.6亿个化合物分子进行了较大规模的药物筛选。这种大规模的计算机辅助药物筛选完全基于华为的云EI医疗代理平台(EIHealth)。该平台基于华为云人工智能新兴集群服务和模型强大的人工智能能力,集成了医疗领域众多的算法、工具、人工智能模型和自动化生产线,是一个一站式的人工智能开发和管理平台。

在几位教授的指导下,针对几十种靶向蛋白质和上亿种小分子化合物,通过医疗代理平台完成了蛋白质同源性建模、分子动力学模拟计算和大规模虚拟药物筛选。数以千万计的模拟计算在短时间内完成,使得过去需要几个月才能完成的计算机辅助药物筛选在几个小时内完成。

华为云相关负责人:

医药研发是一个技术门槛高、业务复杂、周期长的过程。人工智能辅助药物筛选只是其中一个环节。我希望人工智能技术和计算机辅助技术能够帮助医学领域的专家,加快药物研发进程。华为云美医疗代理将在病毒基因组计算分析、抗病毒药物研发和抗流行病医学图像分析领域为海量人工智能计算能力和算法提供强有力的支持。

从上海市公共卫生临床中心生产的抗艾滋病药物Crezhi,到被认为是最有希望的吉利新药Ridgeway的双黄连口服液,再到李兰娟团队最近提到的已经“使用多年”并能有效抑制冠状病毒的Abidol和Daluanavir。各方都在加紧研发抗病毒药物,以应对疫情。

到目前为止,根据中国临床试验注册中心的注册,近30项新的冠状病毒临床研究正在同时进行。随着这些药物的迅速发展,我们相信彻底击败新冠状病毒(2019-nCoV)的日子不远了。